Astma bronchiale je chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest, ktoré sa prejavuje záchvatmi dýchavičnosti, kašľa a sipotom. Jedným z pilierov liečby astmy sú inhalačné glukokortikoidy. V tomto článku sa zameriame na mechanizmus účinku inhalačných glukokortikoidov, ich charakteristiku, účinky a terapeutické využitie.
Astma bronchiale
Astma bronchiale je chronický zápal priedušiek charakterizovaný v záchvatoch vystupňovanou reverzibilnou bronchokonstrikciou s dyspnoe expiračného typu. Vyskytuje sa kašeľ a hlučné dýchanie so sipotom, ktorý vzniká turbulentným prúdením vzduchu cez zúžené dýchacie cesty s nadbytkom sekrétu. Dýchanie je ťažké, pacient znesie len menšiu telesnú námahu, môže cítiť tieseň na hrudi. V horšom prípade prichádza astmatický záchvat, ktorý môže byť pri nesprávnej okamžitej reakcii veľmi nebezpečný. Počas záchvatu sa zisťuje hypoxia, hypokapnia a respiračná alkalóza, cyanóza sa objavuje u pacientov veľmi neskoro. Astmatický záchvat sa v kritických situáciách, ak nie je poskytnutá lekárska pomoc, môže skončiť aj smrťou.
Astmatický záchvat môže tiež vzniknúť pri nadmernej reaktivite na rôzne stimuly (alergény, lieky, vírusy, námaha, emócie, chlad a pod.). DC u astmatika reagujú na podnety, ktoré u zdravých osôb nevyvolávajú žiadnu reakciu. Ich T-lymfocyty po kontakte s alergénom produkujú cytokíny, ktoré vyvolajú produkciu IgE B-lymfocytmi. IgE senzibilizuje aj mastocyty v DC. Po reexpozícii alergénu mastocyty uvoľňujú pripravené mediátori a vyvolajú symptómy astmy. Zmeny v stene DC sú príčinou ľahkej penetrácie látok a patogénov, sú príčinou odkrytia intraepitelových nervových vláken, hromadenie zápalových buniek a straty regulácie epitelu DC. Opakovaný kontakt s alergénom vyvoláva imunitnú reakciu charakterizovanú precitlivenosťou - včasný typ ( anafylaktická reakcia ).
Vzniká tým obštrukcia priedušiek - bronchospasmus a neskôr sa môže vyvinúť stav miernej ale trvalej obštrukcie pľúc. Reverzibilná porucha malých dýchacích ciest je súhrou kontrakcie hladkého svalstva bronchiolov a edému bronchiálnej sliznice so zvýšenej permeability kapilár a z celulárnej infiltrácie. K tomu prispieva hypersekrécia väzkého hlienu. Jedným z faktorov vzniku astmy je aj geneticky podmienená precitlivelosť včasného typu na alergén - ATOPIA.
Základné komponenty bronchiálnej astmy:
- aktivácia zápalového procesu v stene dýchacích ciest
- hyperreaktivita dýchacích ciest
- obštrukcia dýchacích ciest:
- edém sliznice
- bunková infiltrácia steny DC
- zvýšená sekrécia hlienu
- olupovanie epitelu DC
Spúšťacie mechanizmy:
- Gastroezofagálny reflux - spúšťací faktor najmä v spánku
- Kardiovaskulárne faktory
- Infekcie dýchacích ciest - hlavne deti
- Environmentálne a diétne problémy - alergény
- Zamestnanie - pacienti počas víkendu sú bez záchvatov
Klasifikácia astmy
2.3.1. podľa záchvatovosti
- Intermitentná astma - ojedinelé záchvaty (menej ako 1× týždne), medzi ktorými chorý nemá žiadne problémy, nočné záchvaty menej ako 2x mesačne. Pľúcne funkcie medzi atakmi sú normálne, PEF(peak expiratory flow.) alebo FEV1 je pred liečbou nad 80 % náležitej hodnoty, variabilita PEF je pod 20 %.
- Ľahká perzistujúca astma - frekvencia záchvatov najmenej týždenne a najviac jedenkrát denne, nočné príznaky sa vyskytujú viac ako 2× mesačne, PEF je nad 80 %, variabilita 20-30 %.
- Stredne ťažká perzistujúca astma - každodenné ataky záchvatovité dušnosti alebo nočné záchvaty častejšii ako jedenkrát týždenne, PEF medzi 60-80 %, variabilita 20-30 %.
- Ťažká perzistujúca astma - kontinuálne príznaky s obmedzením životných aktivít, PEF pod 60 %, PEF je nad 30 %.
2.3.2. rozdelenie astmy:
- Alergická (extrinsic) astma - ak je faktor záchvatu látka z prostredia
- Atopická(alergická)astma: Jej prvé prejavy sa objavia už v detstve. Častý je rodinný výskyt u rodičov, súrodencov alebo prarodičov. Je dobré vedieť, že pokiaľ sú obidvaja rodičia atopici, je pravdepodobnosť ochorenia dieťaťa veľmi vysoká. Astma nezostává ako prejav alergie sama a býva spojená napríklad s alergickou nádchou, detským atopickým ekzémom a podobne. V puberte môže dôjsť i k úplnému vymiznutiu potiaží. Nebýva problém zistiť alergén, teda látku, ktorá ochorenie vyvoláva a klinickými testami potvrdiť precitlivelosť na ňu.
- Nealergická (intrinsic) astma - faktor je emočný stres, chlad, suchý vzduch, fyzická záťaž (väčší význam sa pripisuje vegetatívnemu nervovému systému)
Glukokortikoidy
Nadobličky predstavujú v podstate dve samostatné endokrinné žľazy - dreň (produkuje katecholamíny) a kôra (produkujúca 3 typy steroidných hormónov, t.j. gluko-, mineralokortikoidy a pohlavné hormóny). Tvorbu glukokortikoidov a pohlavných hormónov stimuluje ACTH. Terapeuticky sa glukokortikoidy používajú k substitučnej terapii.
Glukokortikoidy podobne ako steroidné hormóny obsadzujú CPM receptory v cielových buniek a nimi prenikajú do jadra, kde kontrolujú syntézu bielkovín. Ich hlavným účinkom je prednostné energetické využitie bielkovín a tukov a prežitie záťažovej situácie.
Glukokortikoidy taktiež znižujú aktivitu fosfolipázy A2 v hypotalame a zúčastňujú sa tak na regulácii horúčky aj fyziologicky v ľudskom organizme. Glukokortikoidy ako liečivá sa môžu preto používať aj na znižovanie telesnej teploty v extrémnych prípadoch ak nezaberajú analgetiká antipyretiká, ale samozrejme pod prísnym lekárskym dozorom a zo zvlášť individuálnym dávkovaním. Preto sa môžu používať u chorôb s ťažkým priebehom ako sú Crohnová choroba, ulcerózna kolitída, ťažké formy hepatitídy, infekčná mononukleóza, systémový lupus erytematosus, kde nestačia klasické analgetiká antipyretiká na potlačenie symptómov horúčky.
Hlavné účinky glukokortikoidov:
- Na intermediárny metabolizmus - katabolický a anbolický
- Účinky na presun niektorých iónov a vody
- bránia vstupu vody do buniek, čím pomáhajú udržiavať objem ECT.
- podľa typu použitej látky majú glukokortikoidy rôzny mineralokortikoidný účinok
- zvýšenie retencie sodíka a sekundárne aj vody
- Účinky na mezenchýmové tkanivo (protizápalové, antialergické a imunosupresívne) - znižujú reaktivitu mezenchýmu bez ohľadu na typ stimulujúceho podnetu. Tento účinok má bohaté terapeutické využitie avšak môže mať aj kritické následky dané znížením odolnosti organizmu voči infekcii a spomalením hojenia rán.
- Hematologické účinky - znižujú počet cirkulujúcich lymfocytov a eozinofilov a zvyšujú absolútny počet neutrofilov
- Ďaľšie účinky - zosilňujú presorické účinky katecholamínov, znižujú svalovú výkonnosť, spomaľujú tvorbu kosti a antagonizujú účinky vitamínu D. Často vedú k psychickým zmenám.
Majú protizápalové, protiedémové a imunosupresívne účinky. Prechádzajú do materského mlieka
Nežiadúce účinky:
- Hyperkortikalizmus - Cashingov syn.
- Hypokalemická alkalóza s retenciou Na a vody + vzostup TK
- Aktivácia latentných infekčných procesov, spomalenie hojenia rán
- Excerbácia a perforácia gastroduodenálneho vredu v dôsledku zvýšenej sekrécie HCL
- Psychické zmeny - od eufórie až po depresiu
- Inhibícia funkcie hypofýzy a nadobličiek
- Vo vyšších dávkach suspektné teratogény
Môže sa vyskytovať hypertenzia, glykozúria, svalová slabosť, zvýšenie vnútroočného tlaku, vznik trombov a osteoporóza a z toho vyplývajúce kontraindikácie:
- absolútne - psychózy, vredová choroba, DM, glaukóm, HSV na rohovke
- relatívne - hypertenzia, gravidita, renálna insuficiencia, aktívne TBC
Poznámka: Podávanie by malo byť krátkodobé vzhľadom na nežiaduce účinky Zákaz použitia: Vredové ochorenie, osteoporóza. Kortikoidy tiež značne zaťažujú organizmus tehotnej ženy svojimi nežiaducimi účinkami:
- majú katabolické účinky, predovšetkým glukoneogénnu aktivitu (možnost ľahšieho vzniku gestačného diabetu)
- objavuje sa riziko vzniku osteoporózy alebo zlomenín. Možnosť svalovej slabosti (myopatie)
- dochádza k potlačeniu imunity vedúce k vyššej náchylnosti k infekčným ochoreniam
- možnost vzniku peptických ulcerácií (žalúdočné vredy)
- zadržujú sodík v tele matky (zadržuje sa aj voda a tak rastie riziko hypertenzie u tehotnej), riziko vzni...
Terapeutické využitie
Inhalačná liečba má niekoľko spôsobov aplikácie. Frekvencia a množstvo podávaných liekov sa riadi podľa závažnosti ochorenia (intermitentná, perzistujúca). Dôležité je rozlíšenie medikamentov na lieky úľavové (rýchlo pôsobiace) a udržovacie (protizápalové).
Farmakologické prípravky: Príklady niektorých liekov: Hydrocortison (Léčiva), Metylprednisolon, Symbicort
Príklady inhalačných glukokortikoidov:
- beklometazon: Becloforte inhaler inh.
- budesonid: Pulmicort Turbuhaler plv. inh.
- flutikazon: Flixotide 100 plv. inh.
- flunisolid: Bronilide aer. dos
Presný mechanizmus účinku glukokortikosteroidov v liečbe astmy nie je úplne známy. Významnú úlohu má pravdepodobne protizápalový účinok, napr. inhibícia uvoľňovania mediátorov zápalu a inhibícia imunitnej odpovede sprostredkovanej cytokínmi.
Pri podávaní v odporúčaných dávkach nemá inhalačný beklometazón významný systémový účinok, na rozdiel od systémových kortikosteroidov. Beklometazón-dipropionát významne zmierňuje patologické príznaky zápalu dýchacích ciest pri astme. Presný mechanizmus účinku však nie je úplne objasnený.
Po inhalačnom podaní sa beklometazón-dipropionát (BDP) v nezmenenej forme systémovo absorbuje v pľúcach; perorálna absorpcia prehltnutého množstva dávky je zanedbateľná. Pred absorpciou sa BDP v rozsiahlej miere metabolizuje na aktívny metabolit, beklometazón-17-monopropionát (B-17-MP). Systémová absorpcia B-17-MP pochádza z depozície v pľúcach ako aj z perorálnej absorpcie prehltnutého množstva dávky. Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť B-17-MP približne 60 % nominálnej dávky. BDP sa absorbuje rýchlo a maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje v priebehu 0,3 hodiny. K absorpcii B-17-MP dochádza neskôr a čas potrebný na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) je 1 hodina. Systémová expozícia sa zvyšuje viac či menej lineárnym spôsobom v závislosti od zvýšenia inhalačnej dávky.
BDP sa vylučuje zo systémovej cirkulácie veľmi rýchlo vďaka metabolizácie pomocou enzýmu esteráza, ktorý sa nachádza vo väčšine tkanív. Distribúcia BDP do tkanív v rovnovážnom stave je relatívne nízka (20 l), ale distribúcia B‑17‑MP je významnejšia (424 l). Eliminácia BDP a B‑17‑MP je charakterizovaná vysokým plazmatickým klírensom (150 l/h pre BDP a 120 l/h pre B‑17‑MP) so zodpovedajúcim konečným eliminačným polčasom 0,5 h (BDP) a 2,7 h (B‑17‑MP). Približne 12 % dávky sa vo forme voľných alebo konjugovaných metabolitov vylučuje močom.
U dospelých celková dostupnosť budezonidu podaného pomocou nebulizátora je približne 15 % uvoľnenej dávky a 40-70 % dávky podanej pacientom. Malý zlomok systémovej dostupnosti látky pochádza z prehltnutého liečiva. Maximálna koncentrácia v plazme približne 10-30 min. Distribučný objem budezonidu je približne 3 l/kg. Budezonid podlieha pri prvej pasáži pečeňou excesívnej (vyše 90 %) biotransformácii na metabolity s nízkou glukokortikosteroidnou aktivitou. Glukokortikosteroidná aktivita hlavných metabolitov, 6β-hydroxybudezonidu a 16α-hydroxyprednizolónu je menej ako 1 % aktivity budezonidu. Metabolity budezonidu sa vylučujú priamo alebo v konjugovanej forme, hlavne obličkami. V moči nebol zistený nezmenený budezonid.
U astmatických detí vo veku 4-6 rokov je celková dostupnosť budezonidu po podaní pomocou nebulizátora približne 6 % nominálnej dávky a 26 % podanej dávky. U astmatických detí vo veku 4-6 rokov má budezonid celkový klírens asi 0,5 l/min. U detí je klírens na 1 kg hmotnosti približne o 50 % vyšší ako u dospelých. Výsledky testov akútnej, subakútnej a chronickej toxicity ukázali, že systémové účinky budezonidu, napr.
Dlhodobá liečba vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov, hlavne vyššími ako odporúčanými dávkami, môže viesť ku klinicky významnému útlmu funkcie nadobličiek. Pacienti, ktorí počas tejto doby nedosiahnu odpoveď na liečbu, majú zvyčajne nadmerné množstvo hlienu v prieduškách, a tak liečivo nemôže preniknúť na miesto svojho účinku. V takýchto prípadoch sa má nasadiť krátkodobá liečba systémovým steroidom v relatívne vysokej dávke, aby sa vylučovanie hlienu a iné zápalové zmeny v pľúcach dostali pod kontrolu. Exacerbácia astmy spôsobená infekciou sa zvyčajne dá zvládnuť vhodnou antibiotickou liečbou, zvýšením dávky inhalačného beklometazón-dipropionátu a v prípade potreby podávaním systémového steroidu.
U pacientov, ktorí boli dlhodobo liečení systémovými steroidmi alebo ktorí ich užívali vo vysokých dávkach, môže dôjsť k útlmu funkcie kôry nadobličiek. Počas obdobia vysadzovania systémového steroidu sa niektorí pacienti necítia dobre, a to napriek udržiavaniu alebo dokonca aj zlepšeniu respiračnej funkcie. Po zmene liečby majú pacienti, ktorých funkcia kôry nadobličiek je narušená, so sebou nosiť kartu upozorňujúcu na to, že v čase stresu potrebujú dodatočné podanie systémových steroidov. Majú im byť predpísané aj perorálne steroidy, ktoré majú použiť v urgentnom prípade, napríklad vtedy, keď dôjde k zhoršeniu astmy v dôsledku infekcie hrudníka.
Nahradenie liečby systémovými steroidmi liečbou inhalačnými kortikosteroidmi niekedy demaskuje alergie, ako sú alergická rinitída a ekzém, predtým potlačené systémovým liekom.
Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov.
Dlhodobé lokálne a systémové účinky lieku Pulmicort suspenzia pre rozprašovač u človeka nie sú úplne známe. Môžu sa objaviť systémové účinky inhalačného kortikosteroidu, hlavne vtedy ak sa podáva dlhodobo vo vysokých dávkach. Ich výskyt je oveľa menej pravdepodobný pri aplikácii inhalačných v porovnaní s perorálne podávanými kortikosteroidmi. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné znaky, potlačenie funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie minerálovej kostnej denzity, kataraktu, glaukóm a zriedkavejšie sa môžu vyskytnúť účinky na psychiku alebo správanie vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (obzvlášť u detí).
Odporúča sa, aby bola u detí dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi pravidelne monitorovaná ich výška. Ak dôjde k spomaleniu rastu, liečba sa má prehodnotiť s cieľom zníženia dávky inhalačných kortikosteroidov. Pozorne sa musia zvážiť výhody kortikosteroidovej liečby oproti možnému riziku potlačenia rastu. Počas liečby inhalačnými kortikosteroidmi sa môže objaviť orálna kandidóza. Rovnako ako pri iných inhalačných terapiách sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, s okamžitým zvýšením piskotu po podaní dávky.
V štúdiách in vivo sa ukázalo, že perorálne podanie ketokonazolu a itrakonazolu (inhibítorov aktivity enzýmu CYP3A4 v pečeni a v črevnej sliznici, pozri časť 4.5) môže zvýšiť expozíciu organizmu voči budezonidu. Má sa vyhnúť súbežnému podaniu s ketokonazolom, s inhibítormi HIV proteázy alebo s inými silnými inhibítormi CYP3A4.
Väčšina výsledkov prospektívnych epidemiologických štúdií a celosvetových postmarketingových údajov nebola schopná odhaliť zvýšené riziko nežiaducich účinkov pre plod alebo novorodenca pri používaní inhalačného budezonidu počas gravidity. Pre plod i pre matku je dôležité udržiavať adekvátnu liečbu astmy počas gravidity.
Budezonid sa vylučuje do materského mlieka. Pri podávaní lieku Pulmicort suspenzia pre rozprašovač v terapeutických dávkach sa však neočakávajú žiadne nežiaduce účinky na dojčené dieťa. Vo farmakokinetickej štúdii bola odhadovaná denná dávka pre dojčené dieťa 0,3 % z dennej dávky podanej matke pre obidve denné dávky, priemerná plazmatická koncentrácia bola u dojčených detí odhadnutá na 1/600 koncentrácie pozorovanej v plazme matky za predpokladu kompletnej perorálnej biologickej dostupnosti u dieťaťa. V niektorých prípadoch sa môže po použití tvárovej masky objaviť podráždenie kože na tvári, ako príklad hypersenzitívnej reakcie.
Tabuľka: Príklady inhalačných glukokortikoidov
| Liečivo | Príklad |
|---|---|
| Beklometazón | Becloforte inhaler |
| Budesonid | Pulmicort Turbuhaler |
| Flutikazon | Flixotide |
| Flunisolid | Bronilide |
tags: #Recept
