Warfarín je liek, ktorý sa používa na prevenciu vzniku krvných zrazenín (trombov) v cievnom riečisku a v srdci. Warfarín vyvoláva antikoagulačný účinok kompetitívnou blokádou redukcie vitamínu K a jeho 2,3-epoxidu na vitamín KH2.
Vitamín KH2 je potrebný na to, aby pre určité koagulačné proteíny závislé od vitamínu K (protrombín faktor VII, IX a X) bola umožnená kaboxylácia s gammaglutámovou kyselinou a tak sa stali aktívne v koagulačnom procese. V zodpovedajúcej miere sú ovplyvnené aj prirodzene sa vyskytujúce inhibítory koagulácie závislé od vitamínu K proteínu C a jeho kofaktor proteín S.
Dávkovanie warfarínu
Pacientom s priemernou telesnou hmotnosťou a jedincom s hodnotou INR pred liečbou pod 1,2 sa podáva počas troch po sebe nasledujúcich dní dávka 10 mg warfarínu denne. Ambulantným pacientom a tým, ktorí majú vrodený deficit proteínu C alebo S (pozri časti 4.4 a 4.8), sa odporúča podávať 3 po sebe nasledujúce dni úvodnú dávku 5 mg warfarínu.
Starším pacientom, osobám s menšou telesnou konštrukciou, alebo s hodnotou INR pred liečbou vyššou ako 1,2 prípadne tým, ktorí majú ochorenie (časť 4.4) alebo liečbu (časť 4.5) ovplyvňujúcu účinnosť antikoagulačnej liečby, sa odporúča začať dávkou 5 mg warfarínu počas dvoch po sebe nasledujúcich dní.
Merania INR sa vykonávajú denne až do dosiahnutia stabilnej cieľovej hodnoty, zvyčajne to trvá 5 až 6 dní od začiatku podávania. Intervaly vyšetrenia INR sa postupne každý týždeň predlžujú až po 4-týždňový interval merania.
Ak pretrvávajú veľké výkyvy v hodnote INR, alebo ak má pacient ochorenie pečene, alebo ochorenie, ktoré ovplyvňuje vstrebávanie vitamínu K, musí byť interval medzi kontrolami kratší ako 4 týždne. Pridanie novej liečby alebo prerušenie starej liečby si vyžaduje častejšie stanovenie hodnôt INR.
Počas dlhodobej liečby sa dávkovanie warfarínu upravuje na celkové množstvo podané za týždeň. Ak je potrebné dávku upraviť, nasledujúce meranie INR sa má uskutočniť 1 alebo 2 týždne po vykonanej úprave. Začiatok a sledovanie antikoagulačnej liečby realizuje detský lekár.
U starších pacientov sa vyžadujú nižšie dávky ako u mladších dospelých. Farmakokinetika warfarínu nie je ovplyvnená vekom. Pacienti s poruchou funkcie pečene môžu potrebovať nižšiu dávku warfarínu.
Ak je potrebný rýchly nástup antikoagulačného účinku, liečba sa musí začať najprv podávaním heparínu. Ak sa warfarín používa súbežne s inými liekmi, rastlinnými liekmi alebo doplnkami výživy, existuje veľké riziko interakcií.
Pri genetických odchýlkach súvisiacich s alelami CYP2C9 a VKORC1 sú známe odlišné odpovede na liečbu a požiadavky na dávkovanie warfarínu. Môžu sa veľmi líšiť medzi jedincami a etnickými skupinami. V závislosti od genotypu pacienta sa môže vyžadovať úprava dávky.
Aby sa zabránilo vzniku kumarínovej nekrózy (pozri časť 4.8), pacienti s vrodeným deficitom proteínu C alebo S sa musia najprv liečiť heparín. Súčasne podávaná začiatočná dávka warfarínu nesmie prekročiť 5 mg.
Mimoriadna pozornosť sa musí venovať liečbe starších pacientov. Treba sa presvedčiť o compliance pacienta a o jeho schopnosti dôsledne dodržiavať dávkovanie. U starších pacientov sa spomaľuje metabolizmus warfarínu v pečeni, ako aj syntéza koagulačných faktorov. To môže mať za následok zosilnenie účinku warfarínu.
Radikálnym zmenám v diétnych návykoch sa má vyvarovať, pretože množstvo vitamínu K v potrave môže ovplyvniť liečbu warfarínom. Ak sa počas liečby warfarínom vyskytne krvácanie, bez ohľadu na súčasnú hladinu INR, sa majú vyšetriť lokálne príčiny. Účinok warfarínu môže zosilniť hypertyreóza, horúčka alebo dekompenzovaná srdcová nedostatočnosť. Hypotyreóza môže účinok warfarínu oslabovať.
Pri stredne ťažkej nedostatočnosti pečeňových funkcií sa účinok warfarínu zvyšuje. Pri renálnej insuficiencii a nefrotickom syndróme sa zvyšuje frakcia neviazaného warfarínu v plazme, čo v závislosti od komorbidity pacienta môže viesť k zosilneniu alebo oslabeniu účinku warfarínu.
U pacientov so zmenenou glomerulárnou integritou alebo s anamnézou ochorenia obličiek sa môže vyskytnúť akútne poškodenie obličiek, pravdepodobne v súvislosti s epizódami nadmernej antikoagulácie a hematúrie. Niekoľko prípadov bolo hlásených u pacientov bez predchádzajúceho ochorenia obličiek.
Liekové interakcie a warfarín
Warfarín má úzky terapeutický rozsah a pri súbežnej terapii je potrebná opatrnosť. Špecifické informácie o úprave dávky warfarínu a terapeutickom monitorovaní sa majú zhodovať s informáciami o jednotlivých liekoch pre akúkoľvek novú súbežnú liečbu. Ak informácie nie sú k dispozícii, má sa zvážiť možnosť interakcie.
Liečivá, ktoré súťažia ako substráty na týchto cytochrómoch alebo inhibujú ich aktivitu, môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie warfarínu a INR, a potenciálne zvyšovať riziko krvácania. Naopak, liečivá, ktoré indukujú tieto metabolické dráhy, môžu znížiť koncentrácie warfarínu v plazme a INR, čo potenciálne vedie k zníženej účinnosti.
Niektoré lieky môžu ovplyvniť vstrebávanie alebo entero-hepatálny obeh warfarínu, napr. cholestyramín. Môže sa prejaviť indukcia (napr. antiepileptikami alebo tuberkulostatikami) alebo inhibícia (napr. amiodarónom alebo metronidazolom) metabolizmu warfarínu v pečeni. Je potrebné zohľadniť aj prerušenie indukcie alebo inhibície.
Lieky, ktoré ovplyvňujú krvné doštičky a primárnu hemostázu (napr. kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, tiklopidín, dipyridamol, tirofiban, priamo pôsobiace perorálne antikoagulanciá ako dabigatran a apixaban a väčšina nesteroidných protizápalových liečiv) môžu viesť k vzniku farmakodynamických interakcií a pacienta urobiť náchylným na závažné krvácavé komplikácie.
Anabolické steroidy, azapropazón, erytromycín a niektoré cefalosporíny oslabujú priamo syntézu koagulačných faktorov, závislú od vitamínu K, čím účinok warfarínu zosilňujú.
Inhibítory proteázy (napr. ritonavir, lopinavir) môžu meniť plazmatické koncentrácie warfarínu. SNRI (napríklad venlafaxín, duloxetín) a SSRI (napr. Nadmerná konzumácia alkoholu so súčasným zlyhaním pečene potenciuje účinok warfarínu.
K dispozícii sú obmedzené údaje o možných liekových interakciách s glukozamínom, pri použití perorálnych antagonistov vitamínu K však bolo hlásené zvýšenie parametra INR.
Warfarín a rastlinné lieky
Rastlinné lieky môžu účinok warfarínu buď zosilniť, napr. ginko (Ginkgo biloba), cesnak (Allium sativum), dong quai (Angelica sinensis obsahuje kumarín), papája (Carica papaya) alebo čínska šalvia (Salvia miltiorrhiza, znižuje elimináciu warfarínu) alebo oslabiť, napr. ženšen (Panax spp.).
Účinok warfarínu sa môže oslabiť súčasným užívaním rastlinného prípravku s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Je to následkom indukcie enzýmov metabolizujúcich liečivá prostredníctvom ľubovníka bodkovaného. Preto sa rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného nesmú kombinovať s warfarínom.
Vplyv na indukciu enzýmov môže pretrvávať až 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, je potrebné skontrolovať hodnotu INR a podávanie ľubovníka bodkovaného ukončiť. Dôkladne sledujte INR, pretože po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným môže jeho hodnota stúpnuť.
Warfarín a strava
Príjem potravy s obsahom vitamínu K musí byť počas liečby warfarínom čo najkonštantnejší. Fajčenie môže zvýšiť klírens warfarínu a u fajčiarov môžu byť potrebné trochu vyššie dávky ako u nefajčiarov. Na druhej strane, ukončenie fajčenia môže účinky warfarínu zosilniť.
Nadmerný príjem potravy bohatej na vitamín K oslabuje účinok warfarínu. Znížené vstrebávanie vitamínu K napr. pri hnačke môže účinok liečby zosilniť. Pacienti, ktorí majú nedostatočný prísun vitamínu K potravou, sú závislí od tvorby vitamínu K2 bakteriálnou črevnou flórou.
Niektoré druhy zeleniny, ako brokolica, ružičkový kel, kel, petržlen, špenát a iné majú vysoký obsah vitamínu K. Konzumácia veľkého množstva alebo náhla zmena množstva tejto zeleniny narúša účinnosť a bezpečnosť liečby warfarínom.
Venovať pozornosť treba aj grilovaným potravinám, ktoré môžu znížiť aktivitu warfarínu a naopak, varená cibuľa môže jeho aktivitu zvýšiť. Potraviny zo sóje môžu zvýšiť aj znížiť aktivitu warfarínu.
Warfarín a gravidita
Warfarín prestupuje placentárnou bariérou. Warfarín je kontraindikovaný v prvom trimestri, pretože sa hlásili teratogénne účinky (fetálny warfarínový syndróm a malformácie CNS) pri používaní počas raného štádia gravidity.
Používanie warfarínu je tiež kontraindikované počas posledných štyroch týždňov gravidity, pretože kumarínové deriváty sa spájajú so zvýšeným rizikom krvácania matky a dieťaťa a úmrtím plodu, najmä počas pôrodu.
Warfarín neprestupuje do materského mlieka.
Nežiaduce účinky
Často hlásené nežiaduce účinky (≥1/100 až <1/10) liečby warfarínom sú komplikácie krvácania. Celkový výskyt krvácania je približne 8 % ročne pre celkové krvácanie, ktoré pozostáva zo slabého krvácania (6 % za rok), silného krvácania (1 % za rok) a smrteľného (0,25 % za rok). Najčastejším rizikovým faktorom intrakraniálneho krvácania je neliečená a nekontrolovaná hypertenzia.
Pravdepodobnosť vzniku krvácania sa zvyšuje so signifikantným vzostupom hodnoty INR nad cieľové rozmedzie.
Zriedkavou (≥1/10 000 až <1/1 000) komplikáciou liečby warfarínom je kumarínová nekróza. Spočiatku sa prejaví ako opuchnuté a stmavnuté kožné lézie, zvyčajne na dolných končatinách alebo v oblasti sedacích svalov, môže sa však objaviť aj inde. Neskôr dochádza k nekróze poškodeného miesta. Táto komplikácia sa vyskytuje v 90 % u žien.
Syndróm purpurových prstov je ešte zriedkavejším nežiaducim účinkom liečby warfarínom. Zvyčajne sa vyskytuje u mužov, ktorí majú artériosklerózu. Predpokladá sa, že warfarín spôsobí hemorágie v aterosklerotických plátoch, čo má za následok mikroembolizáciu.
Predávkovanie warfarínom
Údaje o toxicite si vzájomne odporujú. Potenciálne toxická dávka pre deti je 0,5 mg/kg. Všetky príznaky sú dôsledkom poruchy koagulácie. Sú možné príznaky krvácania takmer z každého orgánu. Niekedy sú jediným nálezom patologické laboratórne údaje. V niektorých prípadoch sú príznaky malé krvácanie, ako je krvácanie zo slizníc, hematúria. Veľká otrava môže viesť napr.
Ak je odôvodnené môže sa použiť výplach žalúdka a aktívne uhlie. INR sa má sledovať opakovane počas niekoľkých dní. Na základe testov koagulácie a výskytu klinických príznakov sa môže podať 10 mg vitamínu K intravenózne 1-4 krát/deň (polovica dávky pre deti do veku 12 rokov). V prípade závažnej otravy sa podávajú vysoké dávky vitamínu K a v prípade závažného krvácania suplementácia koagulačných faktorov v forme plazme (najvhodnejšia čerstvo mrazená) alebo koncentrát koagulačných faktorov (koncentrát protrombínového komplexu) a možno podať kyselinu tranexamovú.
Vždy je v prípade pochybností potrebná konzultácia lokálne s hematológom alebo toxikologickým centrom. Polčas rozpadu warfarínu je 20-55 hodín. Predávkovanie si preto vyžaduje predĺžené sledovanie a liečbu vitamínom K.
tags:
